(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211374655.6 (22)申请日 2022.11.04 (71)申请人 南京理工大 学 地址 210094 江苏省南京市玄武区孝陵卫 街200号 (72)发明人 崔振　赵月　张桐　许春燕　 (74)专利代理 机构 北京知艺互联知识产权代理 有限公司 16137 专利代理师 陈艳 (51)Int.Cl. G16B 15/00(2019.01) G16B 40/00(2019.01) G06K 9/62(2022.01) G06N 3/04(2006.01) G06N 3/08(2006.01) (54)发明名称 基于深度图模型的抗体结构预测方法 (57)摘要 本发明公开了基于深度图模型的抗体结构 预测方法， 构建特征提取模块， 提取目标抗体序 列的多序列联配和模板序列以生成初始MSA特征 和Pair特征； 构建双轨的特征更新模块， 使用注 意力机制实现MSA特征和Pair特征之间的更新； 基于图Transformer构建特征聚合模块， 更新和 聚合MSA特征、 Pair特征， 以获取最终嵌入表示； 构建距离图预测模块， 预测残基对之间的相对距 离和方向矩阵； 构造势能函数， 并对势能函数进 行优化， 以获取势能最小化的抗体三维结构。 本 发明实现了对抗体三维结构的高效、 准确预测， 能够有益于改善蛋白质结构测定费时费力的现 状， 同时解决抗体同源性数据不足的问题。 权利要求书2页 说明书10页 附图2页 CN 115527605 A 2022.12.27 CN 115527605 A 1.基于深度图模型的抗体结构预测方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 步骤一， 在蛋白质结构数据库中搜寻与目标抗体序列相似的序列， 生成多序列联配和 模板序列， 并使得目标抗体序列与模板序列相对齐； 然后构建特征提取模块， 从多序列联配 和模板信息生成初始的MSA特 征和Pair特 征； 步骤二， 构 建双轨的特征更新模块， 使用轴向注意力机制实现MSA特征、 Pair特征、 以及 MSA特征和Pair特 征之间的更新； 步骤三， 基于图Transformer构建特征聚合模块， 对MSA特征和Pair特征进行进一步的 更新和聚合， 以获取MSA特 征和Pair特 征的最终嵌入表示； 步骤四， 构建距离图预测模块， 搭建一个深度残差卷积网络， 基于MSA特征和Pair特征 预测残基对之间的相对距离和方向矩阵； 步骤五， 基于残基对之间的相对距离和方向矩阵， 通过多维尺度分析来构建初始抗体 结构； 构造约束的势能函数， 并对势能函数进行优化， 以获取势能最小化的抗体三维结构。 2.根据权利要求1所述的抗体结构预测方法， 其特征在于， 步骤一中初始的MSA特征和 Pair特征的生成过程如下： 将多序列联配 中单个氨基酸和间隔视为字符， 通过嵌入层将它们映射为dmsa维的向量， 以获取初始 的MSA特征， 表示为 其中， N表示多序列联配中序列的数量， L表 示多序列联配中残基的数量； 将位置相似性和对齐置信度得分作为1D特征矩阵f1D， 将通过HHSearch得到的HHSearch 概率， 将序列相似性和序列同一性作为标量特征矩阵f0D， 并将1D特征矩阵f1D和标量特征矩 阵f0D相连接， 得到 二维的输入矩阵； 然后通过轴向注意力对二维的输入矩阵进行处理， 然后 使用像素级注意力机制将其合并为单个2D特征矩阵f2D； 最后将2D特征矩阵f2D、 初始的MSA 特征、 多序列联配的碱基对相对位置编码Pij相连接， 并映射为dpair维的向量， 作为Pair特 征， 表示为 其中， Ntempl表示模板序列的数量。 3.根据权利要求2所述的抗体结构预测方法， 其特征在于， 步骤二中使用轴向注意力 机 制对MSA特征进 行更新， 即先在竖直方向进 行列自注 意力， 然后再在水平方向进 行行自注 意 力； 对于列自注意力， 使用门控的自注意力机制让属于相同目标残基的元素 交换信息； 对于 行自注意力， 引入可学习的位置权重与多序列联配的注意力相结合， 以减少对未对齐区域 的关注。 4.根据权利要求3所述的抗体结构预测方法， 其特征在于， 步骤二中MSA特征和Pair特 征之间的更新包括： MSA特征对Pair特征更新， 采用Copul aNet方法中的外积和聚合思想从多序列联配中提 取残基对间的相互作用信息， 并计算共进化信号， 通过共进化信号对Pair特 征进行更新； Pair特征对MSA特征更新， 将从Pair特征得到的注意力图直接应用到MSA特征上， 以便 通过在3D空间中距离相近的Pair特 征来对MSA特 征进行更新。 5.根据权利要求4所述的抗体结构预测方法， 其特征在于， 步骤三的具体步骤为： 将目 标抗体结构建模为图， MSA特征作为初始节 点特征， Pair特征作为初始边特征； 计算节 点i和 节点j之间的边e的多头注意力， 在获得图上的多头注 意力系数之后， 再对节 点j传递到节 点 i的消息进行聚合； 在层之间使用门控残差连接， 以防止模型过平滑； 对于最后一层图权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115527605 A 2Transformer， 需要对多头注意力取平均并去除非线性变换； 最终， 经过图Tran sformer对节 点特征‑MSA特征和边特征 ‑Pair特征的进一步更新和聚合， 可获得MSA特征和Pair特征的最 终嵌入表示。 6.根据权利要求5所述的抗体结构预测方法， 其特征在于， 步骤四的具体步骤为： 将目 标抗体结构表示为一组残基间距离和方向角的集合， 包括3个残基间距离矩阵： Cα原子之间 (dCA:Cα‑Cα)， Cβ原子之间(dCB:Cβ‑Cβ)和N‑O原子之间(dN‑O:N‑O)， 以及3个残基间方向矩阵： 2 个二面角(ω:Cα‑Cβ‑Cβ‑Cα, θ:N‑Cα‑Cβ‑Cβ)和1个扭转角 对上述6个残基间距 离和方向矩阵中每 个值均进行离 散化处理， 映射到不同区间中； 将MSA特征和Pair特征作为网络输入， 残基间的相对距离和方向矩阵 作为网络输出， 构建一个深度残差卷积网络， 通过最小化总体损失 对 网络进行优化； 网络的总体损失定义 为： 式中， 分别对应于dCA,dCB,dN‑O,ω, θ, 的损失， 基于均方误差计 算； λ1, λ2, λ3, λ4, λ5, λ6分别为dCA,dCB,dN‑O,ω, θ, 的权重参数。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115527605 A 3