(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211160506.X (22)申请日 2022.09.22 (71)申请人 北京百奥药业有限责任公司 地址 102200 北京市昌平区科技园区超前 路29号101室 (72)发明人 利虔　曾超　康彦龙　靳淑萍　 刘延奎　顾冬雪　 (74)专利代理 机构 北京市中 闻律师事务所 11388 专利代理师 薛绪飞 (51)Int.Cl. C07C 69/16(2006.01) C07C 67/28(2006.01) C07C 67/52(2006.01) A61P 19/02(2006.01)A61P 25/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 双醋瑞因钠盐的 晶型及其制备方法 (57)摘要 本发明提供双醋瑞因钠盐的晶型， 其中晶型 在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2 °、 8.84土 0.2°、 9.48土0.2 °、 13.47土0.2 °、 13.98土0.2 °、 17.34土0.2°、 19.76土0.2 °、 22.54土0.2 °、 26.05 土0.2°、 27.49土0.2 °、 29.07土0.2 °和38.15土 0.2°处具有特征峰。 另外， 本发明提供制备双醋 瑞因钠盐的晶型的方法， 其中该方法包括以下步 骤： (a)将双醋瑞因原料分散于有机溶剂中形成 双醋瑞因分散体系； (b)将无机酸钠盐溶解于无 机溶剂中制成无机酸钠盐溶液； (c)将无机酸钠 盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中， 搅拌， 冷 却降温， 过滤， 得到双醋瑞因钠盐； (d)将双醋瑞 因钠盐在 有机溶剂中热打浆， 最终制备得到双醋 瑞因钠盐的晶型。 本发明具有溶解度好、 生物利 用度高、 稳定并且 有利于工业化生产的优点。 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 CN 115521205 A 2022.12.27 CN 115521205 A 1.一种双醋瑞因钠盐的晶型， 其中所述晶型在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2 °、 8.84土0.2 °、 9.48土0.2 °、 13.47土0.2 °、 13.98土0.2 °、 17.34土0.2 °、 19.76土0.2 °、 22.54土 0.2°、 26.05土0.2°、 27.49土 0.2°、 29.07土0.2°和38.15土0.2°处具有特 征峰。 2.根据权利要求1所述的双 醋瑞因钠盐的晶型， 其中所述晶型的粉末X射线衍射图谱数 据如说明书中的表4所示。 3.根据权利要求1所述的双 醋瑞因钠盐的晶型， 其中所述晶型的粉末X射线衍射图谱数 据如说明书中的表5所示。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的双 醋瑞因钠盐的晶型， 其中所述双 醋瑞因钠盐的 水溶性明显增大并且更加稳定， 所述双醋瑞因钠盐晶型相当稳定 。 5.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的双醋瑞因钠 盐的晶型的方法， 其中所述 方法包括以下步骤： (a)将双醋瑞因原料分散 于有机溶剂中形成双醋瑞因分散体系； (b)将无机酸钠盐溶解于无机溶剂中制成无机酸钠盐溶 液； (c)将所述无机酸钠 盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中， 搅拌， 冷却降温， 过滤， 得到 双醋瑞因钠盐； (d)将所述双醋瑞因钠盐在有机溶剂中打浆， 最终制备 得到双醋瑞因钠盐的 晶型。 6.根据权利要求5所述的方法， 其中步骤(a)中， 所述双醋瑞因原料与所述有机溶剂的 质量比为1:(10～ 20)、 优选1:(12 ～18)。 7.根据权利要求5所述的方法， 其中步骤(a)中， 所述有机溶剂包括酮类、 酯类和醇类， 所述酮类优选丙酮， 所述酯类优选乙酸乙酯， 所述醇类优选甲醇。 8.根据权利要求5所述的方法， 其中步骤(b)中， 所述无机酸钠盐包括盐酸盐、 硫酸盐、 碳酸盐、 硝酸盐， 所述无机溶剂包括水， 所述无机酸钠盐与所述无机溶剂的质量比为 1:(1～ 5)。 9.根据权利要求5所述的方法， 其中步骤(c)中， 冷却降温到10～ 20℃。 10.根据权利要求5所述的方法， 其中步骤(d)中， 所述双 醋瑞因钠 盐与所述有机溶剂例 的质量比为1:(10～20)、 优选1:(12～18)， 所述有机溶剂包括腈类、 呋喃类和酰胺类， 所述 腈类优选乙腈， 所述呋喃类优选四氢呋喃， 所述酰胺类优选N,N ‑二甲基乙酰胺； 所述打浆为 热打浆， 温度范围为5 6～100℃、 优选70～10 0℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115521205 A 2双醋瑞因钠盐的晶型及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及药物化学 领域， 特别地涉及药物活性成分的盐的 晶型及其制备 方法。 背景技术 [0002]双醋瑞因(Diacerein)的化学名为4,5 ‑二乙酰‑9,10‑二氢‑9,10‑二氧‑2‑蒽羧酸， 其结构式如下: [0003] [0004]研究显示， 该药物用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)， 可显著改善 骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状， 服用2至4周后开始显效， 4至6周 后疗效表现明显； 若连续治疗3个月以后停药， 疗效至少可持续1个月(后续效应)。 [0005]有机药物晶体大多数是分子 晶体， 可因结晶条件不 同而得到不 同晶型， 这种现象 称为多晶型。 药物的多晶型现象极为普遍， 晶型不同， 它们的物理性质如密度、 熔点、 硬度、 外观、 溶解度和溶出速度等方面差异均有显著 性。 因此， 药物多晶型的研究已经成为新药开 发和审批、 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 有机药物多采用粉末衍射法， 即采用单波长多角度对样品粉末照射， 通过仪器记录衍射强 度I/I0对2θ( θ为入射角)的变化曲线， 不同晶型的晶胞参数如晶面距、 晶面夹角等不同， 所 得到的行射 光谱也必然不 一样。 [0006]EP0636602(1995)公开了双醋瑞因的合成方法， 其利用结晶溶剂得到最终产品， 但 是没有公开晶型； CN105061208(2015)公开了一种双醋瑞因晶型， 其结晶的X射线粉末衍射 图的2θ角在5.22 °、 10.47°处有明显的特征吸收峰， 在15.83 °、 17.46°、 21.04°、 21.89°、 25.02°、 27.90°和31.82°中的一处或多处有特征吸收峰， 5.22 °、 10.47°两处的特征吸收峰 峰面积之和占整个衍射图谱的80％以上； CN103058865(2013)公开了一种双醋瑞因晶型， 在 以2θ角度表示的粉末X射线 衍射图谱中， 在5.18 °、 10.44°、 17.43°、 19.10°、 19.56°、 19.97°、 20.83°、 21.19°、 27.44°和27.96°处有衍射峰。 [0007]晶型对药物药效的影响是目前药学界比较关心的问题， 关于同一药物在疗效上的 差异， 一个关键因素就是药物晶型的影响。 影响药物晶型的因素有很多， 比如通过改变溶 剂、 温度、 光照等得到不同晶型； 因晶格结构的不同， 对于同一药物的不同晶型， 其物理性质 存在明显差异， 因而对药物的安全性、 有效性会产生影响。 目前， 药物晶型研究己成为热点 研究工作。 另外， 由于双醋瑞因的溶解度低， 因此在口服用药后的体内行为会受限， 例如吸 收低和/或生物利用度低等问题。 [0008]因此， 寻求溶解度好、 生物利用度高、 稳定并且有利于工业化生产的双醋瑞因的新说　明　书 1/9 页 3 CN 115521205 A 3