(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110949005.9 (22)申请日 2021.08.18 (71)申请人 广州贝奥吉因生物科技股份有限公 司 地址 510000 广东省广州市高新 技术产业 开发区瑞泰路2号自编(1)栋C栋厂房 第二层 (72)发明人 郭瑞　冯龙宝　黄尚辉　刘玉　 (74)专利代理 机构 广州骏思知识产权代理有限 公司 44425 代理人 卢娟 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 9/70(2006.01)A61K 9/00(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A61M 37/00(2006.01) (54)发明名称 锗烯二维纳米药物微针及其制备方法和微 针贴片 (57)摘要 本发明公开了一种锗烯 二维纳米药物 微针， 包括针尖和与所述针尖 连接的基底， 所述针尖的 宽度自与基底的连接端向远离基底 一端减小； 所 述针尖包括具有生物相容性的赋形剂和负载于 所述赋形剂的锗烯二维纳米药物。 本发明的微针 可将锗烯 二维纳米药物进行局部微创透皮递送， 在提高药物递送效率的同时可以极大地降低其 全身毒副作用； 该微针可响应近红外光同时具有 光热以及化学药物协同治疗浅表肿瘤的作用； 由 于避开了全身循环， 该纳米药物 微针极大提高了 锗烯二维纳米药物用于人体的安全性。 权利要求书1页 说明书9页 附图6页 CN 113876948 A 2022.01.04 CN 113876948 A 1.锗烯二维纳米药物微针， 其特征在于： 包括针尖和与 所述针尖连接的基底， 所述针尖 的宽度自与基底的连接端向远离基底一端减小； 所述针尖包括具有生物相容性的赋形剂和 负载于所述赋 形剂的锗 烯二维纳米药物。 2.根据权利要求1所述的锗烯二维纳米药物微针， 其特征在于： 所述锗烯二维纳米药物 是聚乙二醇(PEG)修饰的锗 烯(Ge)纳米片负载阿霉素(DOX)。 3.根据权利要求2所述的锗烯二维纳米药物微针， 其特征在于： 所述锗烯二维纳米药物 包括锗烯纳米片、 DOX和DSPE ‑PEG； DSPE ‑PEG的一端与所述锗烯纳米片连接， 另一端伸出所 述锗钠米片外； DOX静电吸附于所述锗 烯纳米片。 4.根据权利要求1所述的锗烯二维纳米药物微针， 其特征在于： 所述赋形剂包括葡聚 糖。 5.根据权利要求1所述的锗烯二维纳米药物微针， 其特征在于： 所述基底包括与所述针 尖相同的赋 形剂， 所述锗 烯二维纳米药物微针一体成型。 6.根据权利要求1所述的锗烯二维纳米药物微针， 其特征在于： 所述针尖有若干个， 若 干所述针尖阵列排布于所述基底， 所述针尖高度为600 μm～800 μm， 每个针尖的载药量为0.4 ～0.7 μg。 7.权利要求1～6任一所述的锗烯二维纳米药物微针的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： 取一微针模具， 所述微针模具设有第一凹槽和与所述第一凹槽连通的第二凹槽， 所述 第一凹槽与所述针尖的形状相适应， 所述第二凹槽与所述基底的形状相适应； 用锗烯二维纳米药物配制成锗 烯二维纳米药物溶 液， 溶剂是 可挥发性有机溶剂； 将锗烯二维纳米药物溶液移入所述第 二凹槽中， 抽真空使溶液进入第 一凹槽并干燥至 所述溶剂 完全挥发， 然后 将所述赋形剂 配制成赋形剂水溶液， 移入所述第二凹槽， 抽真空直 至没有气泡产生， 使溶 液进入第一凹槽并干燥成型， 得到所述锗 烯二维纳米药物微针。 8.根据权利要求7所述的锗烯二维纳米药物微针的制备方法， 其特征在于： 所述锗烯二 维纳米药物的制备 方法是： 制备锗烯纳米片； 制备聚乙二醇修饰锗 烯纳米片； 将聚乙二醇修饰锗烯纳米片分散在PBS溶液中， 然后加入DOX形成混合物； 将所述混合 物于冰浴下超声， 然后置于黑暗环境中搅拌， 离心后， 洗涤 沉淀去除游离DOX， 收集沉淀 冷冻 干燥得到所述锗 烯二维纳米药物。 9.根据权利要求8所述的锗烯二维纳米药物微针的制备方法， 其特征在于： 聚乙二醇修 饰锗烯纳米片与DOX的重量比为(1： 1)～(1： 5)， 且DOX在混合物中浓度为1～1.5mg/mL。 10.一种微针贴片， 其特征在于： 包括衬底和权利要求1 ‑6任一项所述的锗烯二维纳米 药物微针， 所述基底固定 于所述衬底。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113876948 A 2锗烯二维纳米药物微针及其制备方 法和微针贴片 技术领域 [0001]本发明涉及医用生物材料技术领域， 具体涉及锗烯二维纳 米药物微针及其制备方 法和微针贴片。 背景技术 [0002]近年来， 大量新颖的单层/多层二维纳米材料由于其各种独特的物理和化学特性 而成功地吸引了科学研 究人员的注意， 例如锗烯、 黑磷、 石墨烯。 锗烯纳米片(Ge  NSs)是最 近兴起的一种二维纳米材料， 锗烯在生物医学领域具有很大 的应用潜力。 锗烯具有表面化 学修饰能力， 这能够极大地改善其环境稳定性。 此外， 锗烯具有大 的表面层状结构， 以此为 基础， 为药物转运提供了良好的平台。 基于锗烯优异的物理特性(例如近红外光吸收， 大 的 消光系数， 巨大的光热转换效率， 锗烯能发挥良好的抗癌作用(光热疗法[PTT]和光动力疗 法[PDT])。 已有研究制备了锗烯二维纳米药物并将其用于治疗黑色素瘤， 但是现在的技术 是将其直接进行静脉注射， 这将会导致极其严重的全身毒副作用。 也有研究将其负载于水 凝胶中， 用于肿瘤术后创面的防复发， 这可能会造成药物利用率较低。 此外， 目前的技术无 法实现将锗烯纳米药物直接递送到浅表肿瘤内， 急需相关的技术将锗烯纳米药物直接递送 到浅表皮瘤， 在提高药物递送效率的同时降低其全身 毒副作用。 [0003]皮肤是人体的最大器官， 占人体总重量的约15％。 它由多层组成， 包括表皮， 真皮 和皮下组织。 表皮的最外层， 角质层， 起皮肤屏障的作用， 这也限制 了表皮下目标区域的治 疗方法的可用性。 药物透皮递送是局部治疗中很有吸引力的治疗途径， 局部透皮递送 能够 极大地减轻药物的全身毒副作用。 与传统的皮下注射针头给药相比， 微针(MNs)尺寸很小， 针的长度通常在1mm以下， 肉眼看不见， 因此对患有针头恐惧症的患者很友好； 与需要专用 电子设备 的基于超声渗透或离子电渗疗法的透皮给药相比， 易于应用， 而无需复杂 设备的 先决条件。 由于其微米级尺寸， MNs可以无缝地穿刺皮肤， 并可以输送多种治疗分子， 包括分 子量范围很宽的治疗分子， 例如小分子， 生物大分子， 甚至纳米颗粒。 已有许多报道将微针 载药用于浅表皮瘤， 例如， (Tham  HP,Xu KM,Lim WQ,Chen HZ,Zheng  MJ,Thng TGS,et  al.Microneedle ‑Assisted  Topical  Delivery  of Photodynamically  Active  Mesoporous  Formulation  for Combination  Therapy of Deep‑Seated Melanoma.Acs   Nano.2018； 12:11936 ‑48.)和(Ye  YQ,Wang JQ,Hu QY,Hochu  GM,Xin HL,Wang C,et  al.Synergistic  Transcutaneous  Immunotherapy  Enhances  Antitumor  Immune  Responses  through Delivery  of Checkpoint  Inhibitors.Acs  Nano.2016； 10:8956 ‑63) 报道了用微针负载纳米药物和疫苗治疗黑色素瘤， 但是， 这些微针的光热转换效率不够理 想， 对浅表皮肿瘤的治疗效果可能有限。 发明内容 [0004]本发明的目的在于提供一种锗烯二维纳米药物微针， 该微针可将锗烯二维纳 米药 物进行局部微创透皮递送， 在提高药物递送效率的同时可以极大地降低其全身毒副作用；说　明　书 1/9 页 3 CN 113876948 A 3