(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210605703.1 (22)申请日 2021.08.16 (62)分案原申请数据 202180005561.9 2021.08.16 (71)申请人 上海优替济生 生物医药有限公司 地址 201318 上海市浦东 新区半夏路10 0弄 4-5号 (72)发明人 赵阳兵　朱庚振　 (74)专利代理 机构 上海光华专利事务所(普通 合伙) 31219 专利代理师 余明伟　郭婧婧 (51)Int.Cl. C07K 16/28(2006.01) C07K 19/00(2006.01) C12N 15/13(2006.01)C12N 15/62(2006.01) C12N 5/10(2006.01) A61K 39/00(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 靶向CD123的抗体、 嵌合 抗原受体及其用途 (57)摘要 本发明公开了抗CD123抗体和抗原结合片 段、 具有此类抗CD123抗体和抗原结合片段的嵌 合抗原受体( “CARs”)和抗原结合片段( “CD123  CAR”)， 以及具有此类CD123  CARs的基因修饰的 免疫效应细胞。 本发明还提供了编码抗CD123抗 体和抗原结合片段以及CD123  CARs的多核苷酸。 本发明进一步提供了包括CD123抗体和抗原结合 片段以及CD12 3 CARs的组合物。 本发明还涉及抗 CD123抗体和抗原结合片段以及具有此类CD123   CARs的基因修饰的免疫效应细胞在癌症治疗中 的用途。 权利要求书3页 说明书67页 序列表14页 附图9页 CN 114933654 A 2022.08.23 CN 114933654 A 1.一种特异性结合CD123的抗体或其 抗原结合片段， 其包括： (a)轻链可变区(VL)， 其包括轻链CDR1(VL  CDR1)， 具有由SEQ  ID NO:23所示的氨基酸 序列； 轻链CDR2(VL  CDR2)， 具有由SEQ  ID NO:50所示的氨基酸序列； 和轻链CDR3(VL   CDR3)， 具有由SEQ  ID NO:82所示的氨基酸序列； 或其变体， 所述变体在VL  CDRs中具有至多 约5个氨基酸的替换、 添加 和/或缺失； 和/或 (b)重链可变区(VH)， 其包括重链CDR1(VH  CDR1)， 具有由SEQ  ID NO:99所示的氨基酸 序列； 重链CDR2(VH  CDR2)， 具有由SEQ  ID NO:129所示的氨基酸序列； 和重链CDR3(VH   CDR3)， 具有由SEQ  ID NO:157所示的氨基酸序列； 或其变体， 所述变体在VH  CDRs中具有至 多约5个氨基酸的替换、 添加 和/或缺失。 2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其包括VL  CDR1、 VL CDR2、 VL CDR3、 VH  CDR1、 VH CDR2和VH  CDR3， 其中， (a)所述VL  CDR1、 CDR2和CDR3分别具有SEQ  ID NOs： 23、 50 和82的氨基酸序列； 和(b)所述VH  CDR1、 CDR2和CDR3分别具有SEQ  ID NOs： 99、 129和157的 氨基酸序列。 3.一种特异性结合CD123的抗体或抗原结合片段， 其包含： (a)轻链可变区(VL)， 其与由 SEQ ID NO： 168所示的氨基酸序列具有至少85％、 至少9 0％、 至少95％、 至少98％或100％的 序列同一性； 和/或(b)重链可变区(VH)， 其与由SEQ  ID NO： 203所示的氨基酸序列具有至少 85％、 至少90％、 至少95％、 至少98％或10 0％的序列同一 性。 4.根据权利要求3所述的抗体或抗原结合片段， 其包含VL和VH， 其中， 所述VL和VH分别 具有SEQ ID NO： 168和SEQ  ID NO： 203的氨基酸序列。 5.一种特异性结合CD123的抗体或抗原结合片段， 其包含： (a)轻链可变区(VL)， 其包括 VL CDR1、 CDR2和CDR3， 所述VL  CDR1、 CDR2和CDR3源于具有由SEQ  ID NO： 168所示的氨基酸 序列的VL； 和/或， (b)重链可变区(VH)， 其包括VH  CDR1、 CDR2和CDR3， 所述VH  CDR1、 CDR2和 CDR3源于具有由SEQ  ID NO： 203所示的氨基酸序列的VH 。 6.一种抗体或其抗原结合片段， 其与权利要求1所述的抗体或抗原结合片段竞争结合 CD123。 7.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其 为单克隆抗体或抗原结合片段。 8.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其 为双特异性 抗体或多特异性 抗体。 9.根据权利要求8所述的抗体或抗原结合片段， 其 为双特异性T细胞接合子(BiTE)。 10.根据权利 要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其选自由IgG1抗体、 IgG2抗体、 IgG3抗 体和IgG4 抗体所组成的群组。 11.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其选自 由Fab、 Fab'、 F(ab')2、 Fv、 scFv、 (scFv)2、 单结构域抗体(sdAb)和重链抗体(H CAb)组成的群组。 12.根据权利要求1 1所述的抗体或抗原结合片段， 其 为scFv。 13.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其为嵌合抗体或抗原结合片段、 人源 化抗体或抗原结合片段， 或， 人抗体或抗原结合片段。 14.根据权利要求13所述的抗体或抗原结合片段， 其 为人抗体或抗原结合片段。 15.一种多 核苷酸， 其编码如权利要求1 ‑14中任一项所述的抗体或抗原结合片段。 16.根据权利要求15所述的多 核苷酸， 其 为信使RNA(mRNA)。 17.一种载体， 其包 含如权利要求15所述的多 核苷酸。权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114933654 A 218.一种宿主细胞， 其包 含如权利要求15的多 核苷酸。 19.一种特异性结合CD123的嵌合抗原受体(CAR)， 其从N ‑末端到C‑末端包含： (a)CD123 结合结构域， 其包含如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段； (b)跨膜结构域； 和(c)胞质 结构域。 20.根据权利要求19所述的CAR， 其中所述跨膜结构域源于CD8、 CD28、 CD3ζ、 CD4、 4 ‑1BB、 OX40、 ICOS、 CTLA ‑4、 PD‑1、 LAG‑3、 2B4、 BTLA、 TCRα 链、 TCRβ 链、 或者TCRζ链、 CD3ε、 CD45、 CD5、 CD8、 CD9、 CD16、 CD2 2、 CD33、 CD37、 CD64、 CD 80、 CD86、 CD134或CD154。 21.根据权利要求19所述的CAR， 所述 跨膜结构域包 含CD8跨膜区或CD28跨膜区。 22.根据权利要求19所述的CAR， 其中所述胞质结构域包含信号传导结构域， 所述信号 传导结构域来源于CD3ζ、 FcRγ、 FcγRIIa、 FcRβ、 CD3γ、 CD3δ、 CD3ε、 CD5、 CD22、 CD79a、 CD79b、 DAP10、 DAP12或其任何 组合。 23.根据权利要求22所述的CAR， 其中所述胞质结构域进一步包含共刺激结构域， 所述 共刺激结构域来源于CD28、 4 ‑1BB(CD137)、 OX40、 ICOS、 DAP10、 2B4、 CD27、 CD30、 CD40、 CD2、 CD7、 LIGHT、 GITR、 TLR、 DR3、 CD43或其任何 组合。 24.根据权利要求19所述的CA R， 其中所述胞质结构域包含CD3信号传导结构域和4 ‑1BB 共刺激结构域。 25.根据权利要求19所述的CAR， 其中所述胞质结构域包含CD3信号传导结构域和CD28 共刺激结构域。 26.根据权利要求19所述的CAR， 其进一步包含CD8铰链， 所述CD8铰链位于所述抗体或 抗原结合片段与所述 跨膜结构域之间。 27.一种特异性结合CD123的CAR， 其包括由SEQ  ID NO： 369所示的氨基酸序列。 28.一种多 核苷酸， 其编码如权利要求19 ‑27中任一项所述的CAR。 29.根据权利要求28所述的多 核苷酸， 其 为信使RNA(mRNA)。 30.一种载体， 其包 含如权利要求28所述的多 核苷酸。 31.一种细胞， 其包 含如权利要求28所述的多 核苷酸。 32.根据权利要求31所述的细胞， 其 为免疫效应细胞。 33.根据权利要求32所述的细胞， 其 来源于从外周血或骨髓中分离的细胞。 34.根据权利要求31中任一项所述的细胞， 其 为T细胞或NK细胞。 35.一种细胞群， 其包含如权利要求31所述的细胞， 其中所述细胞群来源于外周血单个 核细胞(PBMC)、 外周血淋巴细胞(PBL)、 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、 细胞因子诱导杀伤细胞 (CIK)、 淋巴因子 激活的杀伤细胞(LAK)或骨髓浸润淋巴细胞(MI Ls)。 36.一种药物组合物， 其包含治疗有效量的如权利要求1 ‑14中任一项所述的抗体或抗 原结合片段， 和药 学上可接受的载体。 37.一种药物 组合物， 其包含有效治疗量的如权利要求31 ‑35中任一项所述的细胞或细